萧瑀严厉清正，对别人不够宽容，不善于处理人际关系。贞观元年十一月，才复出后刚刚满五个月的他，又再度罢相，原因是唐太宗李世民派唐俭出使突厥时，萧瑀请他私自带了封家书给自己远在突厥避难的姐姐萧皇后。唐俭前脚刚走，嫉恨萧瑀的人很快告发了这件事，说萧瑀和前隋朝的皇后私通书信，李世民查明情况后，又让他第三次出任宰相。

兵部尚书李靖带兵征讨突厥时，杀了突厥颉利可汗的妻子，也就是隋亡室的义成公主，萧皇后感念义成公主的恩情，在她死后悲痛不止，萧瑀因为这件事上书奏弹劾李靖，有人乘机进言指出说，说萧瑀弹劾李靖不当，应该被问罪。贞观四年七月，唐太宗李世民任命萧瑀为太子少傅，免去御史大夫，萧瑀不再参议朝政，这是他第三次被罢相。

贞观八年，太上皇李渊患病中风，族第二年的五月去世，李渊的丧事办完后，李世民颁下诏书，再次起用萧瑀，让他参与政事，这是萧瑀第四次拜相，萧瑀第四次出任宰相一年以后，又因为急躁、偏狭，再次被罢相，并且被贬出了京城，出任歧州刺史，这是他第四次被罢相。

贞观十七年，太子李承乾谋反，李世民命长孙无忌、萧瑀、李世绩等人审理此案，最终李承乾被废为庶人，晋王李治被册立为新太子，又封萧瑀、李世绩为左右仆射，萧瑀第五次拜相。

贞观二十年，萧瑀和大臣同僚们不合，关系一度紧张，又屡屡出言逆忤圣意，李世民极为愤怒，念在他忠诚耿直，不忍心再度废黜他，希望他自己辞职，保全面子。但萧瑀却没有领会李世民的意思，最后还是惹怒了李世民，李世民亲自书写诏书罢免了他的相位，再次将他贬出京城，这是萧瑀第六次被罢相。

萧瑀被贬出京后，他的姐姐萧皇后受到了沉重的打击，此时，她已经是风烛残年80多岁的老人了，因为这件事突然一病不起，与世长辞。74岁的萧瑀送走了他尚在人间的最后一位亲人，从小就相依为命的姐姐萧皇后，感到无比孤苦和寂寞。这时候，虽然皇帝已恢复了他宋国公的封爵，还加授金紫光禄大夫，又加“特进”，这是授予公侯中有特殊地位人的荣誉，可萧瑀仍然十分消沉。这时李世民身体也开始日渐下行，住在玉华宫，他传召让萧瑀到玉华宫休养，但萧瑀被送到玉华宫后，病情突然加重，不久便去世了，终年74岁，离他的姐姐萧皇后去世仅三个月。

萧瑀一生以皇亲的身份分别在隋、唐两个朝代做官，位极人臣，虽然他性格耿直，但一心为国、忠贞不二，始终游走在权利的中心。他为人不贪财好利，作为隋朝旧臣时，他的田宅很多，后来，这些田宅全被唐高祖李渊赐给了功臣，萧瑀归降了唐朝之后，李渊把田宅归还给他，他把这些田宅全部分给了宗族子孙，自己只留下一座宗庙作为祭祀。就这样，萧瑀安然的离开了。